近日，韓國科學技術院Yoon Ki Kim研究團隊在Molecular Cell期刊上發表研究論文：Circular RNAs trigger nonsense-mediated mRNA decay^[1]。研究揭示了circRNA靶向調控無義介導的mRNA降解(NMD)機制，為circRNA在基因沉默和疾病治療中的潛在應用開辟了廣闊前景。

無義介導的mRNA降解（NMD）機制可以識別和下調含有過早終止密碼子(PTC)的錯誤mRNA，通過防止產生截斷和潛在有害的蛋白質，維持基因表達的保真度。NMD的執行依賴外顯子連接復合體（EJC）的正確定位。

circRNA可通過與mRNA的3’UTR的相互作用，促進mRNA的快速降解，而且結合位點越多，效果越強。這種相互作用將通過circRNA上的EJC定位在mRNA的3’ UTR附近，從而導致NMD，被稱為circNMD。circNMD依賴于mRNA翻譯。人工設計兩種circRNA變體，以靶向ATG5 mRNA 3’UTR相互作用，顯著下調了ATG5 mRNA水平，并且聯用效果更好。（圖1）

圖1 人工設計的circRNA引發靶向性circNMD。

相比同樣可以進行基因沉默的miRNA，circRNA具有更高的穩定性，因而半衰期會更長，作用效果會更顯著。circRNA可以通過circNMD靶向mRNA并介導其降解的發現，彰顯了其在介導沉默基因表達方面的巨大潛力。

然而，要想達到有效的circNMD，仍需解決諸多問題：circRNA和mRNA的3’UTR序列堿基配對的最優規則是什么？最佳位置在哪里？在掌握了最佳靶向mRNA的規則之后，是否可以通過人工設計并體外制備circRNA來招募EJC，同時靶向mRNA，以實現circNMD？此外，如何實現circRNA的大規模制備，延長體外合成的circRNA的半衰期以及有效控制其對體內免疫的影響效果？這些問題的解決將為新型circRNA作為基因沉默治療藥物的研發提供有力的支持。

綜上，基于circNMD原理，開發基因沉默療法，序列設計是關鍵。吉賽生物可提供個性化的circRNA序列設計服務。此外，吉賽生物擁有先進的RNA環化專利技術，包括基于I型內含子自剪接法circPrecise^?和T4連接酶法的circPure^?，可實現精準、高效、高質量的circRNA體外環化。吉賽生物提供circRNA藥物開發一站式CRO服務，為circRNA新型藥物的研發提速。

[1]https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00947-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS109727652400947X%3Fshowall%3Dtrue